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新药研发基本概念1(研发过程、靶标或受体、酶)

20 03月
作者:无痕阅盘|分类:个股秘密|标签:药物研发

一、药物发现到销售批准,涉及以下阶段

药物发现:该过程始于发现导致或导致疾病的目标。接下来,使用特定测定 法筛选化学或生物化合物,并针对这些目标进行测试,以找到进一步开发的主要候选物。现在使用许多新的科学方法来确定目标(大多数目标是受体或酶)并获得先导化合物,包括使用基因组和蛋白质组学技术,合成化学,重组DNArDNA)技术,实验室自动化和生物信息学。

临床前药物开发:使用试管(实验室,体外)和动物(体内)中的先导化合 物进行测试,以检查它们如何影响生物系统。这些测试通常称为临床前(有 时也称为非临床,这些术语可互换使用)研究活动,包括毒理学,药效学和药代动力学,以及药物输送系统的优化。进行许多迭代,并且修饰和合成主要化合物以改善它们与靶标的相互作用,以降低毒性或改善药代动力学性能。在该过程结束时,发现了一种优化的化合物,它成为人类临床试验的潜在药物。开发工作必须遵循良好实验室规范(GLP),以确保建立适当的质量体系和道德考虑。只有满足某些性能和安全标准的化合物才能进入下一阶段的临床试验。 

临床开发:临床试验的相关参数是方案(关于如何进行试验的方法),对人类受试者的安全性和尊重,研究者的责任,机构审查委员会,知情同意,试验监测和不良事件报告。这些参数构成良好临床实践(GCP)的基础。临床试验必须遵循美国 FDA,欧盟(EU)欧洲药品管理局(EMA)或欧洲成员国,日本药品和医疗器械局(PMDA)或其他潜在国家的监管机构的法规和指南。药物旨在注册和商业化。 

制造:必须建立质量体系,使药物按照批准的程序制造。还必须有审计跟踪,即所涉及的材料,工艺和人员的可追溯性,以及对原材料,中间体和成品进行的适当测试。重点是药物应该是安全,纯净,有效和质量稳定的,以确保它们适合其预期的功能。 

二、药物与靶标或受体的相互作用

在大多数情况下,药物分子与蛋白质或受体发生相互作用以提供治疗。例外的情况是反义和RNA干扰药物和基因治疗,其中核苷酸,RNA和基因分别被靶向

当呈现给目标时,药物分子可以引发反应以开启、关闭或改变某些生化反应。人体内的主要药物靶点可分为三类:

1酶:人体内有许多不同类型的酶。它们是各种功能所必需的。药物可与酶相互作用以调节其酶活性。

2细胞内受体:这些受体位于细胞质或细胞核中。药物或内源性配体分子必须通过细胞膜(脂质双层)与这些受体相互作用。分子必须是疏水的或与疏水性载体偶联以穿过细胞膜并进入细胞质或细胞核。

3、细胞表面受体:这些受体位于细胞表面,对亲水性结合分子具有亲和力。信号从外部刺激转导到细胞质,并通过这些表面受体影响细胞通路。细胞表面受体有三个主要的超家族(组):G蛋白偶联受体(GPCR),离子通道受体和使用酶活性的催化受体。

亲水性或水溶性药物不会穿过膜。它们在血液中停留的持续时间通常很短,持续时间为几秒,并且介导短时间的反应。相反,不溶于水的疏水性药物需要载体分子通过血流转运。疏水性药物保留在血液中并且可以持续数小时和数天,从而提供更长的效果。

当药物的作用是激活或开启反应时,该药物被称为“激动剂”。相反,如果药物关闭反应,或抑制或阻止其他激动剂成分与受体结合,它被称为“拮抗剂”。当与酶相互作用时,术语“诱导物”和“抑制剂”用于表示激活或失活酶的药物。

药物分子与受体或酶之间的结合严重依赖于分子的形状和大小。为了提供治疗作用,必须设计具有正确形状和大小的药物分子以适合受体或酶的结合位点(口袋)。另一个重要因素是耦合的性质。在药物适合结合部位之前,它必须克服细胞水平的热和振动运动。吸引力必须足够强大,药物才能与结合部位对接。

三、酶

酶是催化生化反应的生物分子,几乎所有的酶都是蛋白质。酶的功能是特异性的,即每种特定类型的酶催化特定的生化反应。酶可以加速反应,但它们不被消耗,也不会成为产品的一部分。

四、受体和信号转导

细胞通信以协调人体内的生物功能。如果生化通路通信系统中断或消息未完全传达,我们的身体功能就会变得混乱。

细胞表面有数百种受体。它们充当接收来自细胞外环境的信号的天线 。这些信号可以来自人体内的内源性来源,例如神经递质,细胞因子和激素,或来自外部环境的外源性来源,例如病毒和药物。在接收信号时,受体将这些信号转导到细胞内部。在细胞内,信号可能引起一连串的反应。

G蛋白偶联受体(GPCR)可能是药物发现中最重要的一类靶蛋白,约27%的药物被设计用于靶向GPCR受体。GPCR涉及多种疾病,包括哮喘,高血压,炎症,心血管疾病,癌症,胃肠道和中枢神经系统(CNS)疾病。根据人类基因组计划,估计大约有1,000GPCR。目前的治疗药物仅针对这些GPCR中的约50种。

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